El 14 de mayo de 1941 la Comisión Nacional de Museos y Monumentos y Lugares Históricos declaró a la antigua Estancia Jesuítica de Jesús María Monumento Histórico Nacional por Decreto Nº 90732, debido a su alto valor histórico y arquitectónico.
Comenzaron entonces las obras de restauración y reparación llevadas a cabo por la Dirección Nacional de Arquitectura, dirigida por el Arquitecto Mario Buschiazzo y supervisada por el Arquitecto Carlos Oneto.
En 1945, el Presidente de la Comisión Nacional de Museos y Monumentos y Lugares Históricos, Profesor Ricardo Levene, solicitó al Provincial de la Compañía Jesús R. P. Tomás Travi S. J., que forme y done una colección para armar en el Monumento restaurado un Museo que rememore “la acción de la Compañía de Jesús en el Río de la Plata y en otras regiones de América”.
Una vez aceptada la oferta por parte de la Orden, el Superior de la Compañía de Jesús encomendó esta tarea a tres renombrados sacerdotes jesuitas: el P. Guillermo Fürlong S.J., el P. Pedro GrenónS.J. y el P. Oscar Dreidemie S.J, este último se convertiría posteriormente en el primer Director del Museo.
En mayo de 1946 se concluyó la primera parte de las obras de restauración de la Estancia y se instaló en ésta el Museo Jesuítico Nacional de Jesús María. Sin embargo, la inauguración oficial del mismo se realizó diez años después, el 2 de agosto de 1956.
Desde el año 2000, integra la Lista de Patrimonio Mundial de la UNESCO junto con la Manzana Jesuítica y el Conjunto de Estancias de la Provincia de Córdoba.
